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Venclexta100 mg 120 comprimidos revestidos

Princípio ativo: Venetoclax.

Fabricante: Abbvie Farmacêutica LTDA.

Classe: Todos os Outros Antineoplásicos

Tipo: Novo

Tipo de receita: Prescrição Branca Comum

Registro MS: 1986000140023

Preço máximo ao consumidor: R$ 58.466,77 / SP

Para que serve: Leucemia Linfocítica Crônica
VENCLEXTA® - 100 mg 120 comprimidos revestidos, (veneto...

Bula do Venclexta

Cada comprimido revestido de VENCLEXTA® (venetoclax) de 10 mg contém:
venetoclax.. 10 mg
Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de VENCLEXTA® (venetoclax) de 50 mg contém:
venetoclax.. 50 mg
Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Cada comprimido revestido de VENCLEXTA® (venetoclax) de 100 mg contém:
venetoclax.. 100 mg
Excipientes: copovidona, polissorbato 80, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearilfumarato de sódio, água purificada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.
Leucemia Linfocítica Crônica
VENCLEXTA® (venetoclax) é indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em pacientes adultos

Leucemia Mieloide Aguda
VENCLEXTA® (venetoclax), em combinação com um agente hipometilante, ou em combinação com citarabina em baixa dose, é indicado para pacientes recémdiagnosticados com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e que são inelegíveis para quimioterapia intensiva, a critério do médico.
Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é um tipo de câncer que afeta os glóbulos brancos, chamados linfócitos B, e os linfonodos. Na LLC, os linfócitos B se multiplicam mais rapidamente e vivem por mais tempo, de modo que há muitos deles no sangue.
Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é um câncer das células precursoras mieloides do sangue (blastos mieloides). As alterações nestas células impedem que os blastos mieloides se tornem células sanguíneas maduras. Como resultado, há um acúmulo de blastos imaturos na medula e no sangue. Por sua vez, há muito poucos glóbulos vermelhos, plaquetas e granulócitos (tipo de glóbulo branco).
VENCLEXTA® (venetoclax) pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores da célula de linfoma B (Bcl-2). VENCLEXTA® (venetoclax) funciona bloqueando esta proteína no corpo. Esta é uma proteína que ajuda as células cancerosas a sobreviverem. O bloqueio desta proteína ajuda a matar e reduzir o número de células cancerosas. Ele também retarda o agravamento (piora) da doença.
A superexpressão da Bcl-2 tem sido demonstrada em várias doenças malignas do sangue e tumores sólidos, e tem sido implicada como um fator de resistência para determinados agentes terapêuticos. VENCLEXTA® (venetoclax) se liga diretamente à Bcl-2, ativando a morte celular programada, chamada de apoptose.
Seu médico dará a orientação necessária com relação ao tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento.
Em pacientes com LLC, VENCLEXTA® (venetoclax) não deve ser administrado em combinação a outros medicamentos que inibam fortemente a enzima do fígado CYP3A, no início do tratamento e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas” e “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).
Advertências e precauções:
- Síndrome da Lise Tumoral (SLT) Pacientes apresentaram Síndrome de Lise Tumoral, incluindo eventos fatais com necessidade de diálise quando tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”). A SLT é causada pela ruptura rápida das células cancerosas. Quando as células cancerosas são destruídas, libertam o seu conteúdo, conduzindo a níveis elevados de certas substâncias químicas (por exemplo, ácido úrico, potássio, fósforo) e baixos níveis de cálcio no sangue. Altos, ou baixos, níveis destas substâncias podem causar sérios danos aos rins e a outros órgãos, podendo levar à insuficiência renal súbita ou morte. As alterações no seu sangue que podem levar a SLT podem não ter sintomas. É muito importante realizar exames de sangue, a fim de tratar e prevenir a SLT. Os sintomas que podem estar associados com a morte celular rápida ou a SLT são: febre, calafrios, náusea , vômito, confusão, falta de ar, convulsão, arritmia cardíaca (batimento cardíaco irregular), urina escura ou turva, cansaço pouco comum, dor muscular e desconforto nas articulações. Se você notar qualquer um destes sintomas, contate o seu médico imediatamente.
Antes de começar a utilizar VENCLEXTA® (venetoclax), o seu médico fará exames de sangue e um exame (por exemplo, uma tomografia computadorizada) para determinar o risco de SLT. É importante manter seus agendamentos programados para exames de sangue.
Para ajudar a evitar a SLT, beba 6 a 8 copos (aproximadamente 1,5 a 2 litros) de água por dia, especialmente a partir dos 2 dias anteriores e no dia da sua primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada.

VENCLEXTA® (venetoclax) pode causar uma rápida redução do tumor e, portanto, representa um risco para SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose.
Alterações nos eletrólitos consistentes à SLT, que exigem rápido gerenciamento, podem ocorrer logo nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax) e em cada aumento de dose.
O risco de SLT é constante, com base em vários fatores, incluindo comorbidades (função renal particularmente reduzida), carga tumoral e esplenomegalia em LLC (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Você deve ser avaliado pelo médico quanto ao risco de SLT. Seu médico pode lhe dar medicamentos para ajudar a prevenir a SLT. Seu médico pode interná-lo antes do início do tratamento para a administração de fluídos por via intravenosa (na veia), realizar exames de sangue e verificar se há SLT. O médico deve monitorar sua composição sanguínea e gerenciar prontamente as anormalidades. O médico empregar medidas mais intensivas (hidratação intravenosa, monitoramento frequente e hospitalização) com o aumento do risco global. O médico poderá interromper a dose se necessário; ao reiniciar VENCLEXTA® (venetoclax) as orientações para modificação de dose devem ser seguidas (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).
O uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) e um inibidor forte ou moderado da CYP3A aumentam a exposição de venetoclax e podem aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia" e “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas”).
Além disso, os inibidores da P-gp podem aumentar a exposição ao venetoclax (veja em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas”).

- Neutropenia
Foram apresentadas neutropenias (diminuição do número de neutrófilos, glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo) de grau 3 ou 4 em pacientes com LLC tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”). Em pacientes com LMA, neutropenias de grau 3 ou 4 são comuns antes do início do tratamento. A contagem de neutrófilos pode piorar com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com um agente hipometilante ou com citarabina em baixa dose. A neutropenia pode recorrer com ciclos subsequentes da terapia. Durante todo o período do tratamento, os exames de sangue completos devem ser monitorados pelo seu médico. Interrupções da dose ou reduções da dose são recomendadas no caso de neutropenia grave. Devem ser consideradas medidas de suporte, incluindo antimicrobianos para qualquer sinal de infecção e o uso profilático de fatores de crescimento (por exemplo, G-CSF) (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia”, “QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?” e “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas”).

- Infecções graves
Infecções graves, incluindo eventos de sepse e eventos com desfecho fatal, foram relatadas em pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Você deve ser monitorado e tratado imediatamente pelo seu médico quanto a febre e quaisquer sintomas de infecção. Interrompa a dosagem, caso solicitado pelo seu médico.

- Imunizações
A segurança e eficácia de imunizações com vacinas de vírus atenuado durante ou após o uso de VENCLEXTA® (venetoclax) não foram estudadas. Você não deve receber vacinas vivas durante e após o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) até a recuperação das células B.

Cuidados e advertências para populações especiais:

- Reprodução, gravidez e lactação
Estudos em animais demonstraram toxicidade embriofetal.
Dados em animais: em estudos de desenvolvimento embrionário e fetal, VENCLEXTA® (venetoclax) foi administrado em camundongos fêmeas e coelhas grávidas para avaliar os efeitos potenciais após a implantação e subsequente desenvolvimento embrionário e fetal durante os respectivos períodos de gestação. Em camundongos, venetoclax foi associado com o aumento da perda pós-implantação e diminuição do peso corpóreo fetal em 150 mg/kg/dia (exposição materna de aproximadamente 1,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Em coelhas, 300 mg/kg/dia de venetoclax produziu toxicidade materna, mas nenhuma toxicidade fetal (exposição materna de aproximadamente 0,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Não foi observada teratogenicidade nos camundongos ou coelhas. Adicionalmente, o M27, principal produto do metabolismo de venetoclax que também possui atividade inibidora da Bcl-2, quando administrado na dose máxima viável de 250 mg/kg/dia em um estudo de desenvolvimento embriofetal de camundongo não produziu toxicidade embriofetal ou teratogênese. A dose de M27 de 250 mg/kg/dia resultou em exposições maternas que foram aproximadamente 9 vezes a exposição AUC humana a uma dose de 400 mg/dia de VENCLEXTA® (venetoclax).
Reprodução: mulheres com potencial reprodutivo devem fazer o teste de gravidez antes do início de VENCLEXTA® (venetoclax). Mulheres com potencial reprodutivo devem usar um contraceptivo efetivo durante todo o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) e no mínimo 30 dias após a última dose. Com base nos resultados obtidos em animais, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Gravidez: VENCLEXTA® (venetoclax) não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados adequados e bem controlados sobre o uso de VENCLEXTA® (venetoclax) em mulheres grávidas. Os estudos com animais mostraram toxicidade embrionária e fetal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação: a excreção de VENCLEXTA® (venetoclax) ou seus metabólitos no leite humano é desconhecida. Dados disponíveis em estudos com animais mostraram excreção de venetoclax/metabólitos de venetoclax no leite. O risco para recém-nascidos e/ou lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

- Uso em crianças
A segurança e eficácia de VENCLEXTA® (venetoclax) em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida.

- Uso em idosos
Não é necessário ajuste específico de dose para os pacientes idosos (=65 anos). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas em segurança ou eficácia entre pacientes <65 anos de idade e aqueles com = 65 anos de idade nos estudos de combinação e monoterapia.

- Insuficiência renal
Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (CrCl = 30 mL/min). A dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min) ou em pacientes em diálise.
Pacientes com função renal diminuída (CrCl < 80 mL/min) podem exigir a profilaxia e monitoramento mais intensos para reduzir o risco de SLT quando o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) for iniciado (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

- Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.
Recomenda-se uma redução da dose de 50% durante o tratamento em pacientes com insuficiência hepática grave. O monitoramento desses pacientes deve ser realizado mais de perto quanto aos sinais de toxicidade.

- Efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas
Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de VENCLEXTA® (venetoclax) na habilidade de dirigir ou operar máquinas. VENCLEXTA® (venetoclax) tem pouca ou nenhuma influência na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

- Abuso de drogas e dependência
Não há dados disponíveis quanto ao uso de VENCLEXTA® (venetoclax) e o abuso ou dependência de drogas.

Interações medicamentosas:

- Efeitos de outros medicamentos em VENCLEXTA® (venetoclax)
VENCLEXTA® (venetoclax) é predominantemente metabolizado pela enzima CYP3A4.

-Inibidores da CYP3A
A coadministração de cetoconazol aumentou a Cmáx de venetoclax em 130% e a AUC8 em 540%.
A coadministração de ritonavir aumentou a Cmáx de venetoclax em 140% e a AUC em 690%.

Em comparação com 400 mg de venetoclax administrados isoladamente, a administração concomitante de posaconazol com 50 mg e 100 mg de venetoclax resultou em aumento de 61% e 86% na Cmax de venetoclax, respectivamente. A AUC24 do venetoclax foi 90% e 144% maior, respectivamente.
Para pacientes que requerem o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes da CYP3A (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) ou inibidores moderados da CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, verapamil) a administração deve ser realizada de acordo com a Tabela 07. Você deve ser monitorado de perto para sinais de toxicidade ao VENCLEXTA® (venetoclax). (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia”).
Retome a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) que estava sendo administrada antes do início do uso do inibidor da CYP3A, 2 a 3 dias após a descontinuação do uso do inibidor (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia”).
Evite produtos a base de toranja (grapefruit), laranja-azeda e carambola durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax), uma vez que contém inibidores da CYP3A.

- Inibidores da OATP1B1/1B3 e P-gp
A coadministração de uma dose única de rifampicina, uma inibidora da OATP1B1/1B3 e P-gp, aumentou a Cmax de venetoclax em 106% e a AUC8 em 78%.
Evite o uso concomitante de venetoclax com inibidores da P-gp (ex: amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipino, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor) no início e durante a fase de escalonamento de dose. Se for necessário utilizar um inibidor da P-gp, monitore atentamente os sinais de toxicidades.

- Indutores da CYP3A
A coadministração de rifampicina, um forte indutor da CYP3A, uma vez ao dia, diminuiu a Cmax de venetoclax em 42% e a AUC8 em 71%. Evitar o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com indutores fortes da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, Erva-de-São-João) ou indutores moderados da CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila, nafcilina). Considerar tratamentos alternativos com menos indutores da CYP3A .

- azitromicina
O uso concomitante de venetoclax com azitromicina diminuiu a Cmax de venetoclax em 25% e o AUC8 em 35%. Não é necessário ajuste de dose quando o venetoclax é coadministrado com azitromicina.

- Efeitos de VENCLEXTA® (venetoclax) em outros medicamentos:

- varfarina
Em um estudo de interação medicamento-medicamento em pacientes saudáveis, uma administração única de venetoclax com varfarina resultou em um aumento de 18% a 28% na Cmax e na AUC8 da R-varfarina e S-varfarina. Uma vez que venetoclax não foi administrado em estado estacionário, recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR) seja cuidadosamente monitorada em pacientes recebendo varfarina.

- Substratos de P-gp
A administração de uma única dose de 100 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) com digoxina resultou em um aumento de 35% na Cmax de digoxina e um aumento de 9% na AUC8 de digoxina. Portanto, a coadministração de substratos P-gp de índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina, everolimo e sirolimo) com VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser evitada. Se um substrato de P-gp de índice terapêutico estreito deve ser usado, ele deve ser tomado pelo menos 6 horas antes de VENCLEXTA® (venetoclax).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser mantido em sua embalagem original e conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

Embalagem destinada ao tratamento de manutenção (frasco com comprimidos revestidos de 100 mg): Após aberto, válido por 30 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas
O comprimido revestido contendo 10 mg de venetoclax é apresentado como comprimido redondo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação “V” em um dos lados e “10” no outro.
O comprimido revestido contendo 50 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração bege, com gravação “V” em um dos lados e “50” no outro.
O comprimido revestido contendo 100 mg de venetoclax é apresentado como comprimido oblongo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação “V” em um dos lados e “100” no outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de uso:

VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente. Você deve administrar os comprimidos de VENCLEXTA® (venetoclax) com água e durante as refeições, preferencialmente sempre no mesmo horário do dia. VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser ingerido inteiro, não podendo ser mastigado, esmagado ou partido antes da ingestão.

Para ajudar a evitar a Síndrome da Lise Tumoral (SLT), é muito importante manter-se hidratado. Beba bastante água (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) durante todos os dias de tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax), especialmente nos 2 dias anteriores (Dia de Preparo 1 e Dia de Preparo 2) do início do tratamento da sua primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada.

Beba bastante água durante a administração de VENCLEXTA® (venetoclax), isso ajuda a reduzir o risco da Síndrome da Lise Tumoral (SLT). Durante as primeiras 04 semanas de tratamento, um guia calendário é disponibilizado para auxiliá-lo a acompanhar a quantidade de medicamento (concentração e número de comprimidos) e a quantidade de água que você deve tomar nos dias determinados.
Preencha a data da tomada de dose no calendário de cada semana mantendo assim um acompanhamento de sua dose e da quantidade de água a ser ingerida (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) nos dias marcados com “Beba água”.

Não coma ou tome suco de toranja (grapefruit), laranja-azeda (inclusive geleia) e carambola enquanto estiver usando VENCLEXTA® (venetoclax). Estes produtos podem aumentar a quantidade de venetoclax no sangue.

Posologia:

Leucemia Linfocítica Crônica
VENCLEXTA® (venetoclax) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O seu médico indicará a duração do tratamento. Sempre tome o seu medicamento exatamente de acordo com as orientações de seu médico.
Você iniciará o tratamento com uma pequena dose de VENCLEXTA® (venetoclax) por 1 semana e gradualmente, seu médico aumentará a dose nas 4 semanas seguintes até a dose padrão completa. Tome a sua dose com a primeira refeição do dia e sempre no mesmo horário.
Se você estiver tomando medicamentos que podem ter interação com VENCLEXTA® (venetoclax), o seu médico pode optar por reduzir a dose inicial. Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que você esteja, ou possa tomar.

- Dosagem durante o primeiro mês de tratamento
A dose inicial de VENCLEXTA® (venetoclax) comprimidos revestidos é de 20 mg (2 comprimidos de 10 mg), uma vez ao dia, por 7 dias (Semana 01). A dose de VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrada de acordo com o escalonamento de dose semanal durante o primeiro mês de tratamento até uma dose diária recomendada de manutenção de 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) a partir da Semana 05, conforme apresentado na tabela a seguir. O escalonamento de dose em 5 semanas, durante o primeiro mês de tratamento é desenhado para reduzir gradualmente a carga tumoral (diminuição do volume) e o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT).

Tabela 01. Escalonamento de Dose durante o primeiro mês de tratamento em pacientes com LLC

SemanaDose diária de VENCLEXTA®
(venetoclax)
0120 mg (2 comprimidos de 10 mg)
02 50 mg (1 comprimido de 50 mg)
03 100 mg (1 comprimido de 100 mg)
04 200 mg (2 comprimidos de 100 mg)
05 400 mg (4 comprimidos de 100 mg)


- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe
Inicie a administração de rituximabe após completar o cronograma da fase de escalonamento de dose com VENCLEXTA® (venetoclax) conforme Tabela 01 e tenha administrado a dose de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) durante 7 dias. Continuar VENCLEXTA® (venetoclax) 400 mg, uma vez por dia, durante 24 meses a partir do ciclo 1 - dia 1 de rituximabe.

- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe
VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrado por um total de 12 ciclos: 6 ciclos em combinação com obinutuzumabe, seguido de 6 ciclos de VENCLEXTA® (venetoclax) como agente único.

No Ciclo 1, dia 1, inicie a administração de 1000 mg de obinutuzumabe (a dose pode ser dividida em 100 mg e 900 mg nos dias 1 e 2, respectivamente). Administre 1000 mg nos dias 8 e 15 do Ciclo 1, e no dia 1 dos 5 ciclos subsequentes (total de 6 ciclos, 28 dias cada).

No Ciclo 1, dia 22, inicie a administração de VENCLEXTA® (venetoclax) de acordo com o cronograma de escalonamento de dose (veja Tabela 01), continuando até o dia 28 do ciclo 2. Após completar o cronograma de escalonamento de dose, os pacientes devem continuar a administração de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax), uma vez ao dia, à partir do Ciclo 3, dia 1, de obinutuzumabe até o final do Ciclo 12.

- VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia
A dose recomendada de VENCLEXTA® (venetoclax) é de 400 mg uma vez por dia após o paciente ter completado o cronograma de primeiro mês de tratamento. VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente.

Leucemia Mieloide Aguda
A dose de VENCLEXTA® (venetoclax) para o tratamento de pacientes com Leucemia Mieloide Aguda depende do agente de combinação. O esquema posológico de VENCLEXTA® (venetoclax) (incluindo o escalonamento de dose) é apresentado na Tabela a seguir (Tabela 02). Inicie o agente hipometilante ou citarabina em baixa dose no Dia 1.

Tabela 02. Cronograma de dosagem para a fase de Escalonamento de Dose em Pacientes com LMA
DiaDose diária de VENCLEXTA®(venetoclax)
1100 mg
2200 mg
3400 mg
A partir do dia 4400 mg Quando em combinação com um agente hipometilante600 mg Quando em combinação com citarabina em baixa dose


VENCLEXTA® (venetoclax), em combinação com um agente hipometilante ou citarabina em baixa dose, deve ser continuado até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável sejam observadas.

Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral (SLT) e profilaxia:

Pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) podem desenvolver SLT. Consulte a seção apropriada abaixo para detalhes específicos sobre o seu gerenciamento. Seu médico deve avaliar seus fatores específicos para o nível de SLT e fornecer hidratação profilática e anti-hiperuricêmicos antes da primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax) para reduzir o risco de SLT.

- Leucemia Linfocítica Crônica
VENCLEXTA® (venetoclax) pode causar uma redução rápida do tumor e, com isso, apresentar um risco de SLT nas primeiras 5 semanas, durante o escalonamento de dose.
Podem ocorrer alterações nos eletrólitos, consistentes com SLT, que requerem um gerenciamento rápido pelo seu médico, já nas primeiras 06-08 horas após a primeira dose do produto e a cada aumento de dose.
O risco de SLT é contínuo e baseado em múltiplos fatores, incluindo comorbidades, função renal particularmente reduzida (clearence de creatinina ClCr < 80 mL/min) e carga tumoral. Esplenomegalia pode contribuir para o risco global de SLT. O risco pode diminuir com a diminuição da carga tumoral durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) (veja em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”).
O médico deve realizar avaliações da carga tumoral, incluindo avaliação radiográfica (por exemplo, tomografia computadorizada). O médico deve realizar avaliações da sua composição sanguínea (creatinina, ácido úrico, potássio, fósforo e cálcio) e também realizar a correção de anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral:

- Leucemia Linfocítica Crônica

A Tabela 03 abaixo descreve a profilaxia e o monitoramento recomendados da SLT durante o tratamento VENCLEXTA® (venetoclax) com base na determinação da carga tumoral a partir de dados de ensaios clínicos a qual deve ser seguida por seu médico.
Além disso, ele deve considerar todas as comorbidades dos pacientes para profilaxia e monitoramento adequados ao risco, ambulatorial ou hospitalar.

Tabela 03. Profilaxia de SLT recomendada com base na carga tumoral em pacientes com LLC
Carga tumoralProfilaxiaMonitoramento do sangue c,d
HidrataçãoaAnti-hiperuricêmicosbConfiguração e frequencia das avaliações
BaixaTodos LN <5 cm E CAL <25 x109 /LOral (1,5-2 L) AlopurinolAmbulatório
• Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: prédose, 6 a 8horas, 24 horas
• Para doses subsequentes de escalonamento: prédose
MédiaQualquer LN 5 cm à <10 cm OU CAL =25 x109 /LOral (1,5-2 L) e considerar intravenosa adicional AlopurinolAmbulatório

• Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: prédose, 6 a 8horas, 24 horas
• Para doses subsequentes de escalonamento: prédose
• Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: considere a hospitalizaçãopara pacientes com ClCr <80 ml/min; veja abaixo o monitoramento no hospital
AltaQualquer LN =10 cm OU CAL =25 x109 /L E qualquer LN =5 cmOral (1,5-2 L) e intravenosa (150-200 mL/hr conforme tolerado)Alopurinol; considere a rasburicase se o ácido úrico basal estiver elevadoNo Hospital
• Para a primeira dose de 20 mg e 50 mg: prédose, 4, 8, 12 e24 horas Ambulatório

Ambulatório
• Para doses de escalonamento subsequentes: pré-dose, 6 a 8 horas, 24 horas
CAL = contagem absoluta de linfócitos; ClCr = clearance decreatinina, LN = linfonodo.
aInstrua os pacientes a beber água diariamente, começando 2 dias antes e durante a fase deescalonamento da dose, especificamente antes e nos dias da administração no início e em cada aumento subsequente da dose. Administre ahidratação intravenosa a qualquer paciente que não possa tolerar a hidratação oral.
bInicie o alopurinol ou inibidor de xantinaoxidase 2 a 3 dias antes do início do VENCLEXTA® (venetoclax).
cAvaliar as químicas do sangue (potássio, ácido úrico, fósforo,cálcio e creatinina); revise em tempo real.
dPara pacientes com risco de SLT, monitore as químicas no sangue de 6 a 8 horas e 24horas a cada dose do escalonamento subsequente.


- Leucemia Mieloide Aguda
As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser adotadas pelo seu médico:

- Todos os pacientes devem ter uma contagem de glóbulos brancos <25 × 109 / L antes do início da terapia com VENCLEXTA® (venetoclax) e pode ser necessária a citorredução antes do início do tratamento.
- Todos os pacientes devem receber medidas profiláticas, incluindo hidratação adequada e agentes anti-hiperuricêmicos antes do início da primeira dose e durante a fase de escalonamento de dose.

- Realize a avaliação bioquímica (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) e corrija as anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Monitore os parâmetros bioquímicos sanguíneos para SLT na pré-dose, 06 a 08 horas após cada nova dose durante o escalonamento de dose, e 24 horas após atingir a dose final.

- Para pacientes com fatores de risco para SLT (como por exemplo, blastos circulantes, alta carga de leucemia na medula óssea, níveis elevados de LDH no pré-tratamento ou redução da função renal), medidas adicionais devem ser consideradas, incluindo aumento da monitorização laboratorial e redução da dose inicial de VENCLEXTA® (venetoclax).

Alteração da dose baseada na toxicidade:

- Leucemia Linfocítica Crônica
Pode ser necessária a interrupção e/ou redução da dose por toxicidades pelo seu médico.
Veja as tabelas 04 e 05 para modificações de dose recomendadas para toxicidades relacionada à VENCLEXTA® (venetoclax). Para pacientes que tiveram uma interrupção da dose por mais de uma semana durante as primeiras 5 semanas de escalonamento de dose ou por mais de 2 semanas após completar a fase de escalonamento de dose, o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT) deverá ser avaliado novamente para determinar se a reintrodução com uma dose reduzida é necessária (por exemplo, por todas ou por algumas etapas de escalonamento de dose) (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? – Posologia, Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral (SLT) e Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral”).

Tabela 04. Modificações de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) recomendadas para toxicidades em CLL

EventoOcorrênciaAção
Sindrome de Lise Tumoral
Alterações na química do sangue ou sintomas sugestivos deSLTQualquerNão administre a dose do dia seguinte. Se resolvido dentro de 24 a 48 horasapós a última dose, retome a mesma dose.
Para qualquer alteração na química do sangue que exija mais de 48 horaspara ser resolvida, retome com uma dose reduzida (consulte a Tabela 05) (veja item “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).
Para quaisquer eventos de SLTb clínicos, reinicie em uma dose reduzida apósa resolução (consulte a Tabela 05) (veja item “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).
Toxicidades não hematológicas
Toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 1ª ocorrênciaInterromper VENCLEXTA® (venetoclax).
Depois que a toxicidade forresolvida para o Grau 1 ou o nível basal, a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax) poderá ser retomada na mesma dose. Não é necessáriamodificação da dose.
2ª ocorrência e subsequentes
Interromper VENCLEXTA® (venetoclax).
Siga as diretrizes de redução dedose na Tabela 05 ao retomar o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) após a resolução. Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério domédico.
Toxicidades hematológicas
Neutropenia de grau 3 com infecção ou febre; ou toxicidadehematológica de Grau 4 (exceto linfopenia) (ver item “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”)1ª ocorrênciaInterromper VENCLEXTA® (venetoclax).
Para reduzir os riscos deinfecção associados à neutropenia, o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) pode ser administrado com VENCLEXTA® (venetoclax) seclinicamente indicado.
Depois que a toxicidade for resolvida para o Grau 1 ou o nível basal, a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax) poderá serretomada na mesma dose.
2ª ocorrência e subsequentes
Interromper VENCLEXTA® (venetoclax).
Considere usar o G-CSF comoclinicamente indicado.
Siga as diretrizes de redução de dose na Tabela 05 ao retomar o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) após aresolução. Uma redução maior da dose pode ocorrer a critério do médico
Considere descontinuar VENCLEXTA® (venetoclax) em pacientesque necessitam de reduções de dose para menos de 100 mg por mais de 2 semanas.
aAs reações adversas foram classificadasusando o NCI CTCAE versão 4.0.
bSLT clínica foi definido como SLT laboratorial com consequências clínicas, como insuficiência renalaguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões (ver item “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE MECAUSAR?”).


Tabela 05. Redução de Dose pela Toxicidade durante o tratamento da LLC com VENCLEXTA® (venetoclax)
Dose na interrupçãoDose de retomadaa
400 mg 300 mg
300 mg200 mg
200 mg100 mg
100 mg50 mg
50 mg20 mg
20 mg10 mg
a Continue a dose de retomada por 1 semana antesde aumentar a dose.


Leucemia Mieloide Aguda
Seu médico deve realizar o monitoramento da contagem sanguínea de modo frequente através do grau das citopenias. O manejo de algumas reações adversas (vide itens “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” e “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) podem requerer a interrupção da dose ou a descontinuação permanente de VENCLEXTA® (venetoclax). A
Tabela a seguir mostra as diretrizes de modificação de dose para toxicidades hematológicas.

Tabela 06. Modificações de dose recomendadas para toxicidadesa durante o tratamento da LMA com VENCLEXTA® (venetoclax)
EventoOcorrênciaAção
Toxicidades Hematológicas
Neutropenia de grau 4, com ou sem febre ou infecção; outrombocitopenia de grau 4 (vide item “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)Ocorrência antes de atingir a remissão Transfusão de hemoderivados, administrar anti-infecciosos profiláticos eterapêuticos, conforme indicação clínica.

Na maioria dos casos, VENCLEXTA® (venetoclax) e o agente hipometilante, ou ciclos de citarabinaem baixa dose, não devem ser interrompidos devido à citopenias antes que se atinja a remissão.
Primeira ocorrência após atingir a remissão e com duração de pelo menos 7dias Atrasar o ciclo de tratamento subsequente de VENCLEXTA® (venetoclax) e oagente hipometilante ou citarabina em baixa dose e monitorar as contagens sanguíneas.

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) pode ser administrado se clinicamente indicado para neutropenia. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida para graus 1 ou 2, a terapiacom VENCLEXTA® (venetoclax) pode ser retomada na mesma dose em combinação com agente hipometilante ou citarabina em baixa dose.
Ocorrências subsequentes em ciclos após atingir a remissão e com duraçãode 7 dias ou mais Atrasar o ciclo de tratamento subsequente de VENCLEXTA® (venetoclax) eagente hipometilante ou citarabina em baixa dose e monitorar as contagens sanguíneas.

O G-CSF pode ser administrado se clinicamenteindicado para neutropenia. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida para grau 1 ou 2, a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax) pode serretomada na mesma dose e a duração reduzida em 7 dias para cada ciclo subsequente.
a As reações adversas foram classificadas usando aclassificação NCI CTCAE versão 4.0


- Alteração da Dose pelo uso de Inibidores da CYP3A
O uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados da CYP3A aumenta a exposição de VENCLEXTA® (venetoclax) (ou seja, Cmax e AUC) podendo aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose.
Em pacientes com LLC, o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) e um inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início e durante a fase de escalonamento de dose (veja em “QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Em todos os pacientes, se um inibidor da CYP3A deve ser utilizado, siga as recomendações para gerenciar as interações medicamentosas resumidas na Tabela 07.
Você deve ser monitorado de perto para quaisquer sinais de toxicidade (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Alteração da dose por outras toxicidades”).
Retomar a mesma dose de VENCLEXTA® (venetoclax) entre 2 e 3 dias após a interrupção do inibidor da CYP3A (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Alteração da Dose por outras toxicidades” e “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Interações Medicamentosas”).

Tabela 07. Gerenciamento do potencial de interações de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores da CYP3A
InibidoresInício e fase de escalonamento dedoseDose diária constante (Após fase de escalonamento dedose)a
Inibidor forte da CYP3A
LLCContraindicadoReduzir a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) para 100 mg oumenos
LMADia 1 – 10 mg
Dia 2 – 20 mg
Dia 3 – 50 mg
Dia 4 – 100 mg oumenos
Inibidor moderado da CYP3AReduzir a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) em pelo menos50%
a Nos pacientes com LLC, evitar o usoconcomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados de CYP3A. Considere medicamentos alternativos oureduza a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) conforme descrito na Tabela 07.


Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Se você se esquecer de tomar uma dose de VENCLEXTA® (venetoclax) no período de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, deverá tomá-la o quanto antes, retomando o tratamento normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.
Se você se esquecer de tomar uma dose por mais de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, entre em contato com o seu médico. A dose esquecida NÃO deverá ser tomada, retomando o esquema de administração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.
Se você vomitar após a tomada da dose, não tomar uma dose adicional no dia. Tomar a próxima dose prescrita no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Experiência durante os estudos clínicos em LLC:

VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe

- Estudo BO25323 (CLL14)
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe versus obinutuzumabe e clorambucil foi avaliada em um estudo aberto, randomizado (1:1) de fase 3 em pacientes com LLC não tratados previamente e com condições médicas coexistentes.
No momento da análise dos dados, a duração mediana da exposição ao venetoclax foi de 10,5 meses (intervalo: 1 a 13,5 meses) e ao obinutuzumabe e clorambucil por 6 e 12 ciclos, respectivamente.

No braço venetoclax + obinutuzumabe, eventos adversos levaram à descontinuação em 16% dos pacientes, reduções de dose em 21% dos pacientes e interrupções de dose em 74% dos pacientes. A reação adversa mais comum que levou à interrupção de dose de venetoclax foi a neutropenia.

A tabela 08 apresenta as reações adversas reportadas no estudo BO25323 (CLL14). As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (=1/10); comum (=1/100 a <1/10); incomum (=1/1.000 a <1/100); raro (=1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente..

Tabela 08: Resumo das reações adversas reportadas com incidência =10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe comparado com clorambucil + obinutuzumabe

VENCLEXTA® (venetoclax) +obinutuzumabe
(número de pacientes =212)
clorambucil + obinutuzumabe
(número depacientes=214)
Reação adversa por órgão de sistema do corpo Todos os graus % (Frequência)Graus 3 ou 4 %Todos os graus %Graus 3 ou 4 %
Alterações no sistema sanguíneo elinfático
Neutropeniaa60 (Muito Comum)566252
Alterações gastrointestinais
diarreia28 (Muito Comum)415<1
a Inclui neutropenia e diminuição na contagem deneutrófilos


Outras reações adversas relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe são apresentadas abaixo:

Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (17%), neutropenia febril (6%), linfopenia (1%).

Alterações gastrointestinais: náuseas (19%), constipação (13%), vômitos (10%).

Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (15%).

Infecções e infestações: pneumonia (8%), infecções do trato respiratório superior (8%), infecções do trato urinário (5%), sepsea (4%).

Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).

Alterações no metabolismo e nutrição: hiperuricemia (4%), hipercalemia (2%), hiperfosfatemia (2%), hipocalcemia (1%) Síndrome da Lise Tumoral (1%).

aInclui os seguintes termos: sepse, choque séptico, urosepse.

- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximab
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe versus bendamustina em combinação com rituximabe foi avaliada em um estudo aberto randomizado de fase 3 em pacientes com LLC que receberam pelo menos uma terapia anterior. No momento da análise dos dados do estudo, a duração mediana da exposição foi de 22 meses no braço venetoclax + rituximabe em comparação com 6 meses no braço bendamustina + rituximabe.

As descontinuações devido a eventos adversos ocorreram em 16% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 15% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 71% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. A reação adversa mais comum que levou à interrupção da dose de venetoclax foi a neutropenia.

A tabela 09 apresenta as reações adversas reportadas no estudo GO28667 (MURANO) - venetoclax em combinação com rituximabe:

Tabela 09: Resumo das reações adversas reportadas com incidência =10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe comparado com bendamustina+ rituximabe
VENCLEXTA® (venetoclax) +rituximabe
(número de pacientes =194)
bendamustina + rituximabe
(número depacientes=188)
Reação adversa por órgão de sistemaTodos os graus %
(Frequência)
Graus 3 ou 4 % Todos os graus %Graus 3 ou 4 %
Alterações no sistema sanguíneo elinfático
Neutropenia61
(Muito Comum)
584439
Alterações gastrointestinais
Diarreia40
(Muito Comum)
3171
Infecções e infestações
Infecção do trato respiratório superior22
(Muito Comum)
2151
Alterações no metabolismo e nutrição
Síndrome da Lise Tumoral3
(Comum)
311


Com base no perfil de segurança existente de VENCLEXTA® (venetoclax), outras reações adversas a medicamentos (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + rituximabe do estudo clínico incluem:

Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (16%), neutropenia febril (4%), linfopenia (0%; considerada como reação adversa com base no mecanismo de ação).

Alterações gastrointestinais: náuseas (21%), constipação (14%), vômitos (8%).

Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (18%).

Infecções e infestações: pneumonia (9%), infecções do trato urinário (6%), sepse (1%).

Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).

Alterações no metabolismo e nutrição: hipercalemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%).

Durante o tratamento com agente único VENCLEXTA® (venetoclax) após a conclusão do tratamento combinado de venetoclax + rituximabe, as reações adversas mais comuns de todos os graus (= 10% dos pacientes) foram diarreia (19%), neutropenia (14%) e infecção do trato respiratório superior (12%). A reação adversa mais comum de grau 3 ou 4 (=2% de pacientes) foi a neutropenia (11%).

- VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) baseia-se em dados obtidos de 352 pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) em 2 estudos clínicos de Fase 2 e 1 de Fase 1.
Os estudos envolviam pacientes com LLC tratados previamente, incluindo 212 pacientes com a deleção 17p e 148 pacientes que apresentaram falha com inibidor da via do receptor de célula B. Os pacientes foram tratados com 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia uma vez ao dia após o período de escalonamento de dose.
As reações adversas graves mais frequentemente relatadas (= 2%) que não foram relacionadas à progressão da doença foram pneumonia e neutropenia febril. Interrupções do tratamento devido à eventos adversos não relacionadas à progressão da doença ocorreram em 9% dos pacientes.
Reduções de dose devido aos eventos adversos ocorreram em 13% dos pacientes. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 36% dos pacientes. Dos eventos adversos mais frequentes (= 4%), levando a reduções de dose ou interrupções, a neutropenia foi identificada como reação adversa (5% e 4%, respectivamente).

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (=1/10); comum (=1/100 a <1/10); incomum (=1/1.000 a <1/100); raro (=1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas identificadas em 3 ensaios com pacientes com LLC previamente tratados utilizando um agente único, VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia são apresentadas abaixo:

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropeniaa , anemiab , linfopeniac.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia febril.

- Alterações gastrointestinais
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, vômito, náusea, constipação.

- Alterações gerais e condições do local de aplicação
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): fadiga.

- Infecções e infestações
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato respiratório superior, pneumonia.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato urinário, sepsed.

- Investigações
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento da creatinina no sangue.

- Alterações no metabolismo e nutriçãoe
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipercalemiaf hiperfosfatemiag, hipocalcemiah.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Síndrome da Lise Tumorali , hiperuricemiaj.

aInclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).
bInclui anemia e diminuição de hemoglobina.
cInclui linfopenia e diminuição da contagem de linfócitos.
dInclui sepse por Escherichia, sepse, choque séptico, urosepse, bacteremia por corynebacterium, sepse por Corynebacterium, bacteremia por Klebsiella, sepse por Klebsiella, sepse pulmonar, bacteremia por Staphylococcus e sepse por Staphylococcus.
eReações adversas para este sistema corporal são relatadas para pacientes que seguiram o esquema de escalonamento de dose de 5 semanas,profilaxia de SLT e monitoramento de dose descrito na seção “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Posologia”.
fInclui hipercalemia e aumento de potássio no sangue.
gInclui hiperfosfatemia e aumento do fósforo no sangue.
hInclui hipocalcemia e diminuição do cálcio no sangue.
iReportados como evento de Síndrome da Lise Tumoral.
jInclui hiperuricemia e aumento de ácido úrico no sangue.

Experiência durante os estudos clínicos em LMA:
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) (dose diária de 400 mg) em combinação com agentes hipometilantes (azacitidina [n=84] ou decitabina [n=31]) e VENCLEXTA® (venetoclax) (dose diária de 600 mg) em combinação com citarabina em baixa dose (n= 82) é baseada em 2 estudos não randomizados de pacientes com LMA recémdiagnosticados.
A duração mediana da exposição dos pacientes em tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina e decitabina foi de 6,4 meses (intervalo: 0,1 a 31,9 meses) e 5,7 meses (intervalo: 0,5 a 35,8 meses), respectivamente.
A duração mediana da exposição dos pacientes em tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose foi de 4,2 meses (intervalo: 0,2 a 29,2 meses).
As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 2,4% (2/84) e 8,3% (7/84), respectivamente.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina foram de 6,5% (2/31) e 9,7% (3/31), respectivamente.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose foram de 6,1% (5/82) e 14,6% (12/82), respectivamente.

- Estudo M14-358

VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina
As reações adversas mais frequentes (= 30%) de qualquer grau foram náusea, diarreia, trombocitopenia, constipação, neutropenia, edema periférico, neutropenia febril, vômitos, fadiga e pneumonia.
Eventos adversos graves foram relatados em 73% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (= 5%) foram neutropenia febril e pneumonia.
Descontinuações devido a eventos adversos ocorreram em 19% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento (=2%) foram neutropenia febril e pneumonia.
Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 61% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (=2%) foram neutropenia febril, contagem de neutrófilos diminuída, neutropenia, pneumonia e trombocitopenia.
Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 10% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à redução da dose (=2%) foi diminuição da contagem de neutrófilos.

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (=1/10); comum (=1/100 a <1/10); incomum (=1/1.000 a <1/100); raro (=1/10,000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas relatadas em pacientes recém-diagnosticados com AML recebendo VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina são apresentadas abaixo.

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopeniaa , neutropeniab , neutropenia febril, anemiac.

- Alterações gastrointestinais
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): constipação, diarreia, náusea, vômito.

- Alterações gerais e condições do local de aplicação
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): edema periférico, fadiga.

- Infecções e infestações

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumoniad.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): bacteremia (bactérias na corrente sanguínea), sepse.

aTrombocitopenia/ diminuição na contagem de plaquetas.

bNeutropenia/ diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).

cAnemia/ diminuição de hemoglobina.

dPneumonia/ pneumonia atípica / consolidação pulmonar / pneumonia por Pneumocystis jirovecii / pneumonia por Influenza / pneumonia por Legionella / pneumonia estreptocócica / pneumonia fúngica / pneumonia pelo Vírus Sincicial Respiratória / pneumonia por Klebsiella / infecção pulmonar / pneumonia micobacteriana atípica. o VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina

As reações adversas mais frequentes (=30%) de qualquer grau foram trombocitopenia, neutropenia febril, náusea, constipação, fadiga, pneumonia, diarreia, neutropenia, vômitos e edema periférico.

Eventos adversos graves foram relatados em 77% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (=5%) foram neutropenia febril, pneumonia, bacteremia e sepse.

Descontinuações devido a eventos adversos ocorreram em 23% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do tratamento (= 5%) foi pneumonia.

Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 55% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (= 5%) foram neutropenia febril, contagem de neutrófilos diminuída e pneumonia.

Reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 6% dos pacientes. Nenhum evento foi relatado para mais de um paciente.

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (=1/10); comum (=1/100 a <1/10); incomum (=1/1.000 a <1/100); raro (=1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas relatadas em pacientes recém-diagnosticados com LMA recebendo VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina são apresentadas abaixo.

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático
Reação muito comum: trombocitopeniaa, neutropeniab, neutropenia febril, anemiac.

- Alterações gastrointestinais
Reação muito comum: constipação, diarreia, náusea, vômito.

- Alterações gerais e condições do local de aplicação
Reação muito comum: edema periférico, fadiga.

- Infecções e infestações

Reação muito comum: bacteremia (bactérias na corrente sanguínea), pneumoniad, sepse.

aTrombocitopenia/ diminuição na contagem de plaquetas.
bNeutropenia/ diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).
cAnemia/ diminuição de hemoglobina.
dPneumonia/ pneumonia atípica / consolidação pulmonar / pneumonia por Pneumocystis jirovecii / pneumonia por Influenza / pneumonia por Legionella / pneumonia estreptocócica / pneumonia fúngica / pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório / pneumonia por Klebsiella / infecção pulmonar / pneumonia micobacteriana atípica.

Anormalidades Laboratoriais
A Tabela a seguir descreve as anormalidades laboratoriais comuns relatadas durante todo o período de tratamento. Anormalidades laboratoriais essas que eram novas ou que agravaram desde o início do tratamento.

Tabela 10: Anormalidades laboratoriais novas ou que se agravaram com VENCLEXTA® (venetoclax), relatadas em =40% (qualquer grau) ou =10% (grau 3 ou 4) dos pacientes com LMA tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com um agente hipometilante

VENCLEXTA® (venetoclax) emcombinação com azacitidinaVENCLEXTA® (venetoclax) emcombinação com decitabina
Anormalidade laboratorial
Todos os grausa (%) N=84Grau 3 ou 4a (%) N=84Qualquer graua (%) N=31Grau 3 ou 4a (%) N=31
Hematologia
Diminuição na contagem absoluta de neutrófilos 10098100100
Diminuição na contagem absoluta de glóbulos brancos totais100999797
Diminuição na contagem de plaquetas 91818676
Diminuição na contagem absoluta de linfócitos897510081
Diminuição de hemoglobina 56566865
Parâmetros bioquímicos do sangue
glicose alta7512770
Cálcio baixo618873
Albumina baixa555486
Potássio baixo517486
Sódio baixo508523
Fosfato inorgânico baixo4919266
Bilirrubina total alta4883210
Magnésio baixo290453
a Inclui anormalidades laboratoriais novas ou que agravaram-se,ou agravaram-se a partir do basal desconhecido.


- Estudo M14-387

- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose
As reações adversas mais frequentes (=30%) de qualquer grau foram náusea, trombocitopenia, diarreia, neutropenia, neutropenia febril, fadiga, constipação e vômitos.
Eventos adversos graves foram relatados em 91% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (= 5%) foram neutropenia febril, pneumonia e sepse.
Descontinuação devido a eventos adversos ocorreram em 29% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento (=2%) foram trombocitopenia e sepse.
Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 55% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (=2%) foram trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, vômitos, pneumonia e sepse.
Reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 7% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou a reduções de dose (=2%) foi a trombocitopenia.

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (=1/10); comum (=1/100 a <1/10); incomum (=1/1.000 a <1/100); raro (=1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas relatadas em pacientes recém-diagnosticados com LMA recebendo VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose são apresentadas abaixo.

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático
Reação muito comum: trombocitopeniaa , neutropeniab , neutropenia febril, anemiac.

- Alterações gastrointestinais
Reação muito comum: constipação, diarreia, náusea, vômito.

- Alterações gerais e condições do local de aplicação
Reação muito comum: fadiga.

- Infecções e infestações
Reação muito comum: pneumoniad , sepse.

aTrombocitopenia/ diminuição na contagem de plaquetas.
bNeutropenia/ diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).
cAnemia/ diminuição de hemoglobina
dPneumonia/ pneumonia atípica / consolidação pulmonar / pneumonia por Pneumocystis jirovecii / pneumonia por Influenza / pneumonia por Legionella / pneumonia estreptocócica / pneumonia fúngica / pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório / pneumonia por Klebsiella / infecção pulmonar / pneumonia micobacteriana atípica.

Anormalidades laboratoriais
A Tabela a seguir descreve as anormalidades laboratoriais comuns relatadas durante todo o período de tratamento. Anormalidades laboratoriais essas que eram novas ou que agravaram desde o início do tratamento.

Tabela 11. Anormalidades laboratoriais novas ou que se agravaram com VENCLEXTA® (venetoclax), relatadas em =40% (qualquer grau) ou =10% (grau 3 ou 4) dos pacientes com LMA tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose

Anormalidade laboratorialTodos os grausa (%) N=82 Grau 3 ou 4a (%) N=82
Hematologia
Diminuição na contagem de plaquetas9895
Diminuição na contagem absoluta de neutrófilos9794
Diminuição na contagem absoluta de glóbulos brancos totais
9695
Diminuição na contagem absoluta de linfócitos9565
Diminuição de hemoglobina6362
Parâmetros bioquímicos do sangue
Glicose alta8412
Cálcio baixo8215
Sódio baixo6311
Bilirrubina total alta639
Albumina baixa639
Potássio baixo6020
Fosfato inorgânico baixo5523
Magnésio baixo451
Fosfatase alcalina alta411
a Inclui anormalidades laboratoriais novas ou queagravaram-se, ou agravaram-se a partir do basal desconhecido.


Reações adversas importantes:

Síndrome da Lise Tumoral (SLT)
A Síndrome da Lise Tumoral é um importante risco identificado quando se inicia a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax).

Leucemia Linfocítica Crônica

- Estudos de monoterapia (M13-982 and M14-032)
Nos estudos clínicos iniciais de Fase I para determinação de dose, que tiveram uma fase de escalonamento de dose mais curta (2-3 semanas) e dose inicial mais alta, a incidência de SLT foi de 13% (10/77; 5 SLT laboratoriais; 5 SLT clínicas), incluindo 2 eventos fatais e 3 eventos de insuficiência renal aguda, com um paciente necessitando de diálise.
O risco da SLT foi reduzido após a revisão do regime de dose e alteração para medidas de profilaxia e monitoramento (veja em “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Modo de uso”). Nos estudos clínicos de venetoclax, pacientes com qualquer nódulo linfático com medida = 10 cm ou com uma CAL = 25x109 /L e qualquer nódulo linfático com medida = 5 cm foram hospitalizados para permitir uma hidratação mais intensiva e monitoramento no primeiro dia da dose de 20 mg e 50 mg durante a fase de escalonamento de dose.
Em 168 pacientes com LLC iniciando com uma dose diária de 20 mg e aumentando ao longo de 5 semanas até uma dose diária de 400 mg, a taxa de SLT nestes estudos foi de 2%. Todos os eventos foram de SLT laboratorial (anormalidades laboratoriais que se encaixavam em = 2 dos seguintes critérios no prazo de 24 horas de cada um: potássio > 6 mmol/L, ácido úrico > 476 µmol/L, cálcio < 1,75 mmol/L ou fósforo > 1,5 mmol/L) ou foram reportados como eventos de SLT e ocorreram em pacientes que tinham um nódulo linfático com medida = 5 cm e/ou uma CAL = 25x109 /L. Todos os eventos foram resolvidos no prazo de 5 dias. Nestes pacientes não foram observados eventos de SLT com consequências clínicas tais como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões. Todos os pacientes tiveram uma CrCl = 50 mL/min.

- Estudo GO28667 (MURANO)
No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (MURANO), a incidência de SLT em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe foi de 3% (6/194). Após 77/389 pacientes terem sido incluídos no estudo, o protocolo foi alterado para incluir a profilaxia SLT e as medidas de monitoramento descritas na seção Modo de Uso (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Todos os eventos de SLT ocorreram durante a fase de escalonamento de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) e foram resolvidos em 2 dias.
Todos os 6 pacientes completaram a fase de escalonamento de dose e atingiram a dose diária recomendada de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax). Não foi observado SLT clínica em pacientes que seguiram o cronograma atual de escalonamento de dose de 5 semanas e profilaxia de SLT e medidas de monitoramento descritas na seção de Modo de uso (veja em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). As taxas de anormalidades laboratoriais grau = 3 para relevantes para SLT foram hipercalemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%.

Estudo BO25323 (CLL14)
No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (BO25323 (CLL14)), a incidência de SLT foi de 1% (3/212) em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe (veja em “ O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Advertências e Precauções”). Todos os 3 eventos de SLT foram resolvidos e não levaram à retirada do estudo. Em resposta aos eventos de SLT, a administração de obinutuzumabe foi atrasada em 2 casos.

Leucemia Mieloide Aguda

- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina ou decitabina (M14- 358)
Não foram reportados eventos laboratoriais ou clínicos de SLT com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina ou decitabina com a implementação do cronograma de escalonamento de dose em adição às medidas padrão de profilaxia e monitoramento,

- VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose (M14- 387)
A incidência de SLT foi de 2,4% (2/82) com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose com a implementação do cronograma de escalonamento de dose em adição às medidas padrão de profilaxia e monitoramento.
Todos os eventos de SLT foram laboratoriais, não houve relatos de eventos clínicos e todos os pacientes foram capazes de atingir a dose alvo.

Neutropenia
Neutropenia é um risco identificado no tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).

Leucemia Linfocítica Crônica
- Estudo GO28667 (MURANO)
No estudo MURANO, a neutropenia foi relatada em 61% (todos os graus) dos pacientes no braço venetoclax + rituximabe. Quarenta e três por cento dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe sofreram interrupção de dose e 3% dos pacientes descontinuaram o venetoclax devido à neutropenia. A neutropenia de grau 3 foi reportada em 32% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 26% dos pacientes. A duração mediana da neutropenia de grau 3 ou 4 foi de 8 dias (intervalo: 1-712 dias). As complicações clínicas da neutropenia, incluindo a neutropenia febril, infecções grau =3 e graves, ocorreram a uma taxa menor em pacientes tratados no braço venetoclax + rituximabe em comparação com as taxas relatadas em pacientes tratados com bendamustina + rituximabe: neutropenia febril 4% versus 10%, infecções grau =3 18% versus 23%, infecções graves 21% versus 24%.

Estudo BO25323 (CLL14)
No estudo BO25323 (CLL14), a neutropenia (todos os graus) foi relatada em 58% dos pacientes no braço venetoclax + obinutuzumabe. Quarenta e um por cento sofreram interrupção de dose, 13% tiveram redução de dose e 2% descontinuaram venetoclax devido à neutropenia. Neutropenia de grau 3 foi relatada em 25% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 28% dos pacientes. A duração mediana das neutropenias de grau 3 ou 4 foi 22 dias (intervalo: 2 a 363 dias). As seguintes complicações da neutropenia foram relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe versus clorambucil + obinutuzumabe, respectivamente: neutropenia febril 6% versus 4%, infecções de grau > 3 19% versus 16% e infecções graves 19% versus 14%.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
Doses diárias de até 1200 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) foram avaliadas em estudos clínicos. Não há nenhuma experiência de superdosagem nos estudos clínicos. Se uma superdosagem for suspeita, o tratamento deve consistir em medidas gerais de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informações do medicamento extraídas manualmente da ANVISA

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